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El molusco loco y la inmunología

Lorenzo Palma
Lorenzo Palma Morales es Periodista, Licenciado en Comunicación Social y Bachiller en Humanidades y Ciencias Sociales de la Universidad Austral de Chile. Diplomado en Periodismo de Investigación de la Universidad de Chile y Magíster en Desarrollo Rural, Becado por CONI- CYT (UACh), Diplomado en Escritura Creativa de No Ficción por la Universidad Alberto Hurtado. En el año 2018 fundó el medio de comunicación nacional y agencia de contenidos www.cienciaenchile.cl, del cual es su director. Ha participado organizando actividades de divulgación y difundiendo resultados de investigación en innumerables proyectos de norte a sur del país.
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Los ojos puestos en el Loco. Nadie imaginaría que, en la ciudad de Valdivia, un joven investigador, Alfredo De Ioannes, vería al molusco Concholepas concholepas y creyera posible encontrar un elemento clave a nivel mundial, pero así fue: hablamos de las hemocianinas. «Llevamos más de 20 años estudiando a las hemocianinas», dice María Inés Becker, recordando cuando formaron la empresa biotecnológica Biosonda.1

Del Loco al Blue Carrier. Se muestran locos, un frasco con su hemolinfa, que es de un intenso color azul que se lo da la hemocianina. También se muestra el producto que se exporta, los frascos conteniendo hemocianina purificada (Blue Carrier® ).

Lorenzo Palma, Ciencia en Chile.- Las hemocianinas tienen que ver con inmunología, que es la especialidad de la investigadora, porque tienen múltiples usos en biomedicina y en biotecnología, destacándose su empleo como proteína transportadora (carrier) y adyuvante en vacunas. «El tema de las vacunas es de gran interés de investigación en diversos aspectos. Los adyuvantes son un compuesto muy importante, que nada tiene que ver con el antígeno, pero son los encargados de dar la voz de alarma al sistema inmune, que un antígeno ha ingresado y potencia al organismo para que responda con todo. También se les conoce como inmunomoduladores positivos, en este caso, porque activan el sistema inmune. Un adyuvante es una sustancia que aumenta o modula la respuesta inmunitaria contra el antígeno de una vacuna», explica la especialista. Cuando formaron Biosonda con De Ioannes, pensaban que el área de investigación, desarrollo y producción de adyuvantes y compuestos que pudieran servir para vacunas, eran importantes. «Teníamos posibilidad de hacer algo ahí».

En el mundo unas de las moléculas que se usan como inmonomoduladoras son las hemocianinas, estas son proteínas que se sacan de algunos moluscos, como es el caso del loco, que habita el litoral chileno. Las hemocianinas son glicoproteínas que transportan el oxígeno y están entre las más grandes que existen en la naturaleza, utilizándose como inmunomoduladores en aplicaciones clínicas, porque inducen una fuerte inmunidad mediada por anticuerpos y por células.

El cuerpo humano no tiene nada que se parezca a una hemocianina, cuya estructura es gigantesca y se parece a la de un virus. Cuando esta glicoproteína ingresa al cuerpo humano, el sistema inmune cree que está frente a un virus, pero no, es una glicoproteína que no tiene efectos secundarios ni es alergénica. En nuestras investigaciones, hemos descubierto que la hemocianina es reconocida por los oligosacáridos de su estructura por receptores de antígenos presentes en células del sistema inmune y, de esta forma, cuando esta glicoproteína se une a ellos conduce a su activación, lo cual hace que se secreten citoquinas proinflamatorias (proteínas que permiten la comunicación entre las células del sistema inmune) que tienen efectos benéficos.2 (3)

La doctora Becker es una destacada investigadora a quien siempre se la ha reconocido por unir ciencia e industria. Ella ha estudiado diversos temas, es experta en la producción de anticuerpos monoclonales en que se usa hemocianina y ha estudiado esta molécula por más de 20 años, especialmente tratando de dilucidar sus mecanismos de acción sobre el sistema inmune de los mamíferos, investigaciones que han contado con la participación de numerosos estudiantes de universidades chilenas, que han desarrollado sus tesis de pre- y post-grado y cuyos resultados han sido publicados en prestigiadas revistas científicas. En estas investigaciones ha contado con el apoyo no solo de FONDECYT, sino también con el de CORFO y de la Fundación COPEC-UC.

El interés biomédico por las hemocianinas surgió en la década de 1960, cuando se descubrieron sus notables propiedades inmunogénicas e inmunoestimuladoras en animales de experimentación y en seres humanos, recuerda la investigadora. La hemocianina más popular, por ser la más antigua descubierta y la primera utilizada en estudios biomédicos, se purifica a partir del gasterópodo gigante que habita las costas de California, la Lapa Ojo de Cerradura, de la especie Megathura crenulata y cuya hemocianina es comúnmente conocida como KLH (por Keyhole Limpet Hemocyanin, Hemocianina de Lapa Ojo de Cerradura).4 Por más de 35 años la hemocianina para usos biomédicos ha sido KLH. «Entonces, cuando formamos Biosonda, pensamos que el área de los adyuvantes era importante y que Chile, teniendo tanta costa cómo no iba a tener un molusco que preste los servicios de la lapa californiana».

«Alfredo De Ioannes estaba en el puente de Valdivia y vio una ruma de locos; el loco podría tener alguna hemocianina, pensó. Cuando armamos Biosonda, en 1992, a él se le ocurrió que esa hemocianina sobre la base del loco sería el primer producto de la empresa, y así ha sido. Alfredo fue uno de los fundadores de BiosChile Ingeniería Genética S.A., la primera empresa de biotecnología que se fundó en Chile en la década de los años 80, dedicada a la investigación, desarrollo y producción de reactivos de diagnóstico con base en anticuerpos».

«En Biosonda nos enfocamos en adyuvantes e inmunoestimulantes, que era un área diferente a la de BiosChile», explica la doctora en Biología Celular de la Universidad de Chile, «específicamente en las hemocianinas. Nuestro primer cliente fue BiosChile y se usaba como proteína para producir anticuerpos monoclonales para moléculas muy pequeñas, que no son inmunogénicas por sí solas y se acoplan químicamente a una proteína transportadora, generalmente hemocianina».

Tener área comercial y la propia de hemocianina del loco, que se exporta a todo el mundo, ha sido una buena estrategia comercial de Biosonda S.A. Cuando a los inmunólogos se les habla de hemocianina piensan en la KLH, pero poco a poco se abrió el mercado a la producida en Chile con base en el loco y se conoce como CCH (por Concholepas concholepas Hemocyanin).

«Pierce5 pidió una muestra entre el año 1990 y 2000; en ese momento hacíamos producciones con 10 locos. Hicimos esa producción de Pierce y no supimos nada en un año. Luego de un año nos avisan que la hemocianina del loco pasó su control de calidad y hacen un primer pedido. Teníamos que pasar de usar 10 locos a 1.000 locos. Se cambió la escala y CORFO fue un actor muy importante. Contratar personal, adquirir equipos y patentamiento en Chile; luego se patentó en Estados Unidos y además otras hemocianinas que hemos encontrado».

Este producto es un ejemplo de encontrar algo tan valioso para vacunas, que da valor agregado a productos naturales; cuántas proteínas o compuestos estarán en nuestro litoral o vegetación y que podrían tener aplicaciones en diferentes ámbitos.

Esta idea es parte de la creación de la Fundación Ciencia y Tecnología para el Desarrollo, de la cual Becker es fundadora.

Actualmente, la hemocianina obtenida del loco está en el catálogo de Thermo Scientific Inc. como Blue Carrier®, marca registrada en Chile por Biosonda, y en otros catálogos que distribuyen productos para investigación y aplicaciones biomédicas, lo cual llevó a que el uso de locos aumentó de 1.000 a 5.000 y en algunas oportunidades a 10.000 locos por año. La extracción de la hemocianina no afecta al recurso Loco porque cuando se baja la veda, con el apoyo del Sindicato de Pescadores de Quintay, se hace acopio de la materia prima y se procesa durante el año.

Moléculas de hemocianina de Concholepas concholepas vistas al microscopio electrónico de transmisión con tinción negativa. La molécula tiene la forma de un cilindro hueco. Se observan moléculas vistas desde arriba (círculos) y de lado (rectángulos). Se muestra la barra de aumento de 100 nm.

Las hemocianinas, las enormes glicoproteínas transportadoras de oxígeno de algunos moluscos, se utilizan como proteínas inmunomoduladoras con propiedades antitumorales comprobadas 6 en algunos tipos de cáncer. La hemocianina del loco no solo ha sido evaluada por sus propiedades antitumorales en modelos animales de cáncer de vejiga, melanoma y cáncer oral, sino que también ha sido evaluada como adyuvante en la inmunoterapia con células dendríticas de pacientes con melanoma y cáncer de próstata, por el equipo que lidera el Dr. Flavio Salazar de la Universidad de Chile, con buenos resultados.

«Teníamos que hacer un protocolo de calidad para la molécula. Como inmunóloga no nos habíamos preguntado cómo era la hemocianina. Nosotros la estábamos produciendo y teníamos que hacer control de calidad. Eso responde a cómo es la molécula. Nadie había estudiado la hemocianina del loco. Había una escasa explicación en algunos papers respecto a cómo actuaban las hemocianinas en mamíferos. Fue entonces que, en el año 2000, obtuve mi primer proyecto FONDECYT para estudiar la estructura de la hemocianina del Loco».

«Descubrimos y posteriormente comunicamos en el año 2004(8) que la estructura de la hemocianina del loco es única, no se parece a ninguna otra», confirma la investigadora. Actualmente, investigadores de la Universidad de Chile, liderados por la Dra. Victoria Guixé, en colaboración con un equipo de la Universidad de Sao Paulo liderados por el Dr. André Ambrosio y con la participación de investigadores del Laboratorio de la Dra. Becker, están descifrando la estructura más íntima de la hemocianina de C. concholepas. Con estas investigaciones se espera identificar cuáles son las partes de la estructura de la hemocianina del loco responsables de la activación del sistema inmune, información que llevará en el futuro a nuevas y mejores aplicaciones de estas colosales glicoproteínas.

Referencias

1 Biosonda se fundó en 1992.
2 Jiménez y cols. Front Immunol. 2019; doi: 10.3389/fimmu.2019.01136.
3 Villar y cols. Eur J Immunol. 2021; doi: 10.1002/eji.202149225. Becker y cols. 2014.
4 Becker y cols. 2014. https://www.intechopen.com/chapters/46463
5 Pierce Research Group, North Carolina State University. Grupo de investigación biológica de recursos marinos, orientado al desarrollo farmacológico.
6 Díaz-Dinamarca y cols. Pharmaceutics. 2022; doi:0.3390/pharmaceutics14081671.
7 Salazar-Onfray y cols. Biol Res. 2013; doi: 10.4067/S0716-97602013000400014.
8 De Ioannes y cols, J Biol Chem. 2004; doi: 10.1074/jbc.M400903200.

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